2025年2月20日，Science杂志发表了华中农业大学韩文元教授团队牵头完成的题为“Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria”的研究成果。该文章揭示了细菌免疫新机制，发现了一种以碱基修饰核苷酸为第二信使的细菌抗噬菌体免疫信号通路，称之为“孔明系统”（Kongming），该机制通过借用噬菌体自身成分激活免疫反应，为理解微生物间的生存博弈开辟了新视角。尊龙凯时人生就是博为本研究提供了建库测序服务。
基本信息
Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria
发表期刊：Science（IF=41）
发表时间：2025.2.20
DOI：10.1126/science.ads6055
研究技术
质粒构建、蛋白表达纯化、噬菌体文库构建和测序等
研究背景
所有细胞生物都面临着病原体入侵的持续威胁，这推动了复杂免疫系统的进化。免疫信号在整个原核生物和真核生物抗病毒系统中都很普遍，包括动物和植物中的cGAS-STING、OAS-RNaseL和Toll/白介素-1受体 (TIR) 依赖性系统，以及细菌和古生菌中的类型III CRISPR-Cas、CBASS、Thoeris和 Pycsar系统。涉及的免疫信号分子从原核生物到动物和植物的进化过程中都是保守的，通常包括环状 (寡) 核苷酸和环状腺苷酸核糖 (cADPR) 变体，其他类型信号分子的存在尚不清楚。
研究意义
揭示了非经典核苷酸在细菌免疫系统中的重要作用，为理解免疫系统进化提供了新视角。为研究真核生物免疫系统中的非经典核苷酸信号传导提供了新模型。为开发新的抗病毒策略提供了理论基础。
研究发现
Kongming系统通过基因组分析，研究人员发现了这个包含komA、komB和komC的三基因操作子，为了验证这一假设，研究人员将Kongming系统克隆到大肠杆菌中，并测试其对多种噬菌体的防御效果。结果显示，Kongming系统能够有效抵御多种噬菌体的感染，表明其具有广泛的抗噬菌体活性。
图1 Kongming系统结构（A：孔明系统的三基因簇在细菌基因组中的分布，显示其与已知防御系统的关联；B：孔明系统中三个基因的结构域如何协同工作）
dITP作为免疫信号Kongming系统的独特之处在于其通过核苷酸修饰介导免疫信号。 与已知的利用环状核苷酸或ADPR作为信号分子的免疫系统不同，孔明系统通过产生dITP这一非典型核苷酸来启动免疫反应。当dITP与KomBC复合物结合后，KomC将迅速耗竭细胞内的NAD+，导致细胞死亡，防止病毒的进一步扩散。这一过程实际上是一种细菌的“自杀”机制，目的是为了保护未受感染的细菌个体，从而保证整个群体的生存。
图2 dITP的免疫信号分子作用（A：dITP激活KomBC复合物，并触发NAD+的降解过程；B：KomB对dITP的识别作用）
病毒的抗性机制尽管Kongming系统为细菌提供了强大的防御机制，但噬菌体也进化出了相应的反制策略。研究发现，一些病毒，尤其是T5类噬菌体，会通过编码抗防御蛋白（如T5Dmp）来破坏这一免疫机制。T5Dmp通过去磷酸化细胞内的dAMP，从而抑制dITP的合成，保护病毒免受细菌免疫系统的攻击。这一现象揭示了细菌与病毒之间复杂的“军备竞赛”，即病毒不断进化出新的抗免疫策略，而细菌则通过快速变化的免疫系统来应对这些威胁。正是这种相互斗争推动了微生物免疫系统的多样化和进化。
图3 dITP的免疫信号分子作用
图4 噬菌体DNK和Dmp的协同作用
孔明系统的多样性Kongming系统的发现不仅揭示了细菌抗噬菌体防御的新机制，还为理解细菌免疫系统的进化提供了新的视角。研究人员通过系统发育分析发现，Kongming系统中的KomB和KomC在进化过程中形成了稳定的复合物，表明它们在细菌免疫中的功能高度保守。此外，Kongming系统的模块化结构使其能够通过交换传感器和效应器组件快速多样化，从而应对不断进化的噬菌体威胁。这种模块化特性使得Kongming系统在细菌基因组中广泛分布，并与其他防御系统协同作用，形成复杂的免疫网络。
图5 孔明系统的进化分析
研究结论
这项研究发现了细菌免疫系统的一种基于非经典核苷酸dITP的全新信号传导机制，并揭示了其功能和进化过程。“孔明”系统由三个基因编码，劫持噬菌体核苷酸激酶和自身腺苷脱氨酶合成dITP，进而激活KomBC效应器复合物，导致细胞NAD+耗竭，最终引发感染细胞的死亡。“孔明”系统的进化与多样性与其在防御噬菌体入侵中的重要作用密切相关。此外，研究还发现噬菌体编码的脱氧核苷酸5′单磷酸酶（Dmp）可以通过降解dAMP来抑制 “孔明”免疫，从而阻止dITP的合成，为噬菌体对抗细菌免疫提供了新的机制。这项研究不仅揭示了细菌免疫系统在进化过程中的多样性和适应性，还为理解真核生物免疫系统中的非经典核苷酸信号传导提供了新的模型，并为开发新型抗病毒策略提供了理论基础。
参考文献：
Zeng,Z., Hu, Z., Zhao, R., et al. (2025). Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria. Science, 10.1126/science.ads6055.